WAVE2는 mTOR 활성화를 억제하여 T 세포 항상성을 유지하고자가 면역을 방지합니다.

WAVE2는 mTOR 활성화를 억제하여 T 세포 항상성을 유지하고자가 면역을 방지합니다.

WAVE-ing T 세포 활성화 끄기

WAVE 조절 복합체 (WRC)는 액틴 세포 골격 역학을 조절하는 오 량체 복합체입니다. 면역에서 WRC의 정확한 역할은 확립되지 않았지만 최근 연구가 특정 인간 면역 결핍에 HEM1과 같은 WRC 구성 요소를 연루 시켰습니다. Liu et al. 은 WRC 구성 요소 WAVE2의 조건부 녹아웃을 가진 마우스를 특성화했습니다 (Hambleton의 Perspective 참조). 이들 마우스는 T 세포의 활성화 및 가속화 된 분화와 관련된 진행성 중증자가 면역 및 염증성 질환을 나타냈다. WAVE2의 T 세포 활성화 억제는 T 세포 수용체에 의해 매개되는 것이 아니라 RAPTOR 및 RICTOR에 결합하는 포유류 표적 라파 마이신 (mTOR)의 억제에 의해 매개되었습니다. 따라서,이 마우스의자가 면역 표현형은 mTOR 신호 전달의 약리학 적 억제제에 의해 개선 될 수 있습니다.

과학 , 이번 호 p. eaaz4544; p. 참조 1309

Structured Abstract

소개

효과적인 면역 반응의 발현에있어 액틴 세포 골격 조절 단백질의 필수적인 역할은 다음과 같은 기능이 결핍 된 환자에 의해 나타나는 면역 장애로 예시됩니다. Wiskott-Aldrich 증후군 액틴 조절 단백질 (WASp). 액틴 재배 열의 다른 WASp 관련 동인 중에서 WASp 계열 verprolin 상 동성 단백질 2 (WAVE2)는 주로 조혈 세포에서 발현되며 T 세포 부착 및 면역 학적 시냅스의 조직에 필요한 세포 골격 리모델링과 관련이 있습니다. 그러나 면역을 제어하는 ​​T 세포 기능을 조절하는 WAVE2의 정확한 역할은 아직 알려지지 않았습니다.

이론적 해석

WAVE2 안정성 및 세포 하 국소화는 ABI1 / 2 (Abelson 상호 작용 자 1/2), HEM1 (조혈 단백질 1), HSPC300 (조혈 줄기 / 전구 세포)과의 구성 적 연관성에 따라 달라집니다. 단백질 300) 및 CYFIP1 (세포질 FMR1 상호 작용 단백질 1) 단백질은 Rac 구아노 신 트리 포스파타제에 의한 WAVE2 활성화 및 WAVE2 구동 액틴 관련 단백질 -2를 유발하는 기타 자극 신호를 지원하는 오 량체 WAVE 조절 복합체 (WRC)를 함께 구성합니다. / 3 (Arp2 / 3)-의존성 액틴 핵 형성. 자가 면역 질환에서 여러 WAVE2 관련 WRC 단백질을 암시하는 유전 데이터와 세포 골격 조절기 기능 장애와 면역 결핍 사이의 확립 된 연결은 WAVE2가 면역 능력에 대한 T 세포 기여의 중요한 이펙터를 나타낼 가능성을 높입니다. 따라서 WAVE2 T 세포 조건부 녹아웃 ( Wave2 cKO ) 마우스로 T 세포 항상성 및 기능에 대한 WAVE2의 영향을 조사 할 수 있습니다.

결과

의 특성 웨이브 2

cKO WAVE2- 결핍 T 세포를 발현하는 마우스는 말초 T 세포의 수가 어린 ( Wave2

cKO 마우스는 비장 비대, 림프절 병증, 다기관 림프구 침윤 및 조기 사망을 특징으로하는 진행성 중증자가 면역 및 염증성 질환을 나타 냈습니다. 전 염증성 사이토 카인 및자가 항체 발현의 현저한 증가도이 마우스에서 발견되었으며, 자발적인 활성화와 말초 T 세포의 분화 촉진을 동반했습니다. Wave2 cKO 마우스는 또한 T 세포 억제 수용체 발현 증가, 미토콘드리아 기능 조절 장애 및 활성화 유도 세포 사멸 증가를 보여주는 고갈 된 T 세포와 관련된 항원 특이 적 면역 반응이 현저하게 손상되었습니다. T 세포 항원 수용체 (TCR)에 의한 액틴 중합과 화학 주성은 또한 WAVE2가 결핍 된 T 세포에서 손상되었으며, 이들 세포를 비 림프 기관으로 비정상적으로 트래 피킹했습니다. WAVE2 결핍은 근위 TCR 신호 전달에 무시할 수있는 영향을 미쳤지 만 항원 수용체 또는 사이토 카인 자극에 대한 반응으로 포유류 표적 라파 마이신 (mTOR)의 활성화가 크게 증가하는 것과 관련이있었습니다. 기계적으로, WAVE2 결합 mTOR 및 제한 mTOR 결합 RAPTOR (mTOR의 조절 관련 단백질) 및 RICTOR (mTOR의 라파 마이신에 민감하지 않은 동반자), 각각 mTOR 복합체 1 및 2의 핵심 구성 요소. mTOR 활성화에 대한 WAVE2의 억제 효과와 일치하여, mTOR의 약리학 적 억제는 Wave2 에서 나타난 T 세포 기형 및 면역 조절 표현형을 개선했습니다. cKO 마우스.

결론

T 세포 활성화 및 이펙터 분화를 억제하는 WAVE2의 역할, T 세포 선택적 WAVE2 제거는 결합 된 면역 결핍 및자가 면역 질환을 유발합니다. WAVE2 결핍 T 세포에서 관찰 된 향상된 mTOR 활성화 및 Wave2 에서 질병 억제 cKO mTOR 억제제로 처리 된 마우스는 T 세포 정지를 지원하는 중요한 기전 경로로서 mTOR 활성의 WAVE2 제한을 설정합니다. 면역 항상성을 유지하고 염증과자가 면역을 예방합니다.

WAVE2는 mTOR 활동을 억제하여 면역 항상성을 유지합니다.

WAVE2가 결핍 된 T 세포를 발현하는 마우스는 심각한 면역 조절 장애를 나타냅니다. 정상 T 세포에서 WAVE2는 RAPTOR / RICTOR 모집을 mTOR로 제한하여 mTOR 활성화를 억제합니다. WAVE2가없는 경우, 향상된 mTOR 신호 전달은 손상된 항원 유발 반응 및 고갈 표현형과 함께 자발적인 T 세포 활성화, 과증식 및 가속화 된 분화를 유발합니다. 이러한 T 세포 이상과 수반되는자가 면역 표현형은 mTOR의 약리학 적 억제에 의해 개선됩니다.

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WAVE2는 mTOR 활동을 억제하여 면역 항상성을 유지합니다. .

WAVE2가 결핍 된 T 세포를 발현하는 마우스는 심각한 면역 조절 장애가 발생합니다. 정상 T 세포에서 WAVE2는 RAPTOR / RICTOR 모집을 mTOR로 제한하여 mTOR 활성화를 억제합니다. WAVE2의 부재, 강화 된 mTOR 신호 전달은 자발적인 T 세포 활성화, 과증식 및 가속화 된 분화를 유발하며, 손상된 항원 유발 반응 및 고갈 표현형과 함께 발생합니다. 이러한 T 세포 이상과 수반되는자가 면역 표현형은 mTOR의 약리학 적 억제에 의해 개선됩니다.

요약

세포 골격 조절 단백질 기능 장애는 면역 결핍 및자가 면역과 관련된 유전 질환과 병 인적으로 연관되어 왔지만 관련된 메커니즘은 불완전하게 이해되고 있습니다. 여기, 우리는 T 세포에서 조건부 Wave2 절제가 포유 동물의 라파 마이신 표적 (mTOR) 활성화 및 자발적 활성화를 유발하는 대사 재 프로그래밍과 관련된 심각한자가 면역을 유발한다는 것을 보여줍니다. 말초 T 세포의 가속화 된 분화. 이 마우스는 또한 억제 수용체 발현 증가, 미토콘드리아 기능 조절 장애 및 활성화시 세포 생존 감소와 관련된 감소 된 항원 특이 적 T 세포 반응을 나타냅니다. 기계적으로, WAVE2는 mTOR에 직접 결합하고 RAPTOR (mTOR의 조절 관련 단백질) 및 RICTOR (mTOR의 라파 마이신에 민감하지 않은 동반자)와의 mTOR 상호 작용을 방해함으로써 그 활성화를 억제했습니다. T 세포 결함과 면역 조절 장애는 모두 약리학 적 mTOR 억제제에 의해 개선되었습니다. 따라서 WAVE2 mTOR 활성화 억제는 T 세포 항상성을 유지하고 적응 면역 반응을 지원하고자가 면역을 예방하기위한 절대적인 요구 사항입니다.

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